GLP-1 und gastrointestinale Nebenwirkungen: Übelkeit, Verstopfung und Reflux

Ihr Magen entleert sich langsamer, und das liegt daran, dass das Medikament wirkt – nicht daran, dass es nicht richtig wirkt. Die verzögerte Magenentleerung sorgt für das Sättigungsgefühl, verursacht aber auch Übelkeit, Reflux und Verstopfung. Übelkeit wurde bei etwa 44 % der Teilnehmer, die in der STEP-1-Studie 2,4 mg Semaglutid erhielten, gegenüber 16 % in der Placebo-Gruppe berichtet, sowie bei 31 bis 43 % der Tirzepatid-Teilnehmer in der SURMOUNT-1-Studie, je nach Dosis. Diese Ereignisse sind in der Regel leicht bis mittelschwer und treten gehäuft während der Dosissteigerung auf. Eine kurze Liste von gastrointestinalen Symptomen gehört nicht zu diesem Bild und erfordert dringende Aufmerksamkeit; diese finden Sie am Ende dieser Seite.

Ergebnisse in den Studien

Gastrointestinale (GI) Ereignisse sind in beiden Studienprogrammen die häufigsten unerwünschten Ereignisse. Übelkeit trat bei einer Dosierung von 2,4 mg Semaglutid in der STEP-1-Studie bei etwa 44 % der Probanden auf, gegenüber 16 % unter Placebo; bei Tirzepatid lag die Häufigkeit in der SURMOUNT-1-Studie je nach Dosierung zwischen 31 und 43 %. Eine Netzwerk-Metaanalyse zu GLP-1-Rezeptoragonisten bei nicht-diabetischen Personen mit Übergewicht oder Adipositas bestätigt, dass gastrointestinale unerwünschte Ereignisse das vorherrschende Verträglichkeitsproblem dieser Wirkstoffklasse darstellen.

Die meisten Patienten brechen die Behandlung deswegen nicht ab. Die Abbruchrate aufgrund unerwünschter Ereignisse lag in der STEP-1-Studie bei Tirzepatid bei etwa 4 bis 6 % und bei Semaglutid bei etwa 7 %, sodass die große Mehrheit der Patienten, die über Übelkeit berichteten, die Behandlung fortsetzte.

Warum eine verzögerte Magenentleerung all das verursacht

Ein Mechanismus ist für all diese Wirkungen verantwortlich. Die Stimulation des GLP-1-Rezeptors verlangsamt die Magenentleerung und verringert die Darmmotilität, sodass die Nahrung länger im Magen verbleibt und das Sättigungssignal anhält. Dies ist ein wesentlicher Grund dafür, dass die Medikamente überhaupt wirken.

Übelkeit tritt auf, wenn der Magen voller ist, als der Körper erwartet. Reflux tritt auf, wenn Magenreste auf einen entspannten unteren Ösophagussphinkter treffen; deshalb bemerken die Betroffenen dies besonders, wenn sie sich nach dem Essen hinlegen. Verstopfung tritt auf, wenn sich die Darmpassage verlangsamt, und hat eine zweite, unabhängige Ursache: Die Ballaststoff- und Flüssigkeitsaufnahme sinkt automatisch, wenn die Portionen kleiner werden, sodass der Effekt auf die Darmmotilität und die Verringerung der Nahrungsaufnahme in die gleiche Richtung wirken.

Die Eskalationsphase im Vergleich zum stationären Zustand

In der Packungsbeilage heißt es, dass die verzögerte Magenentleerung nach der ersten Dosis und nach jeder Dosiserhöhung am stärksten ausgeprägt ist und dass sie mit der Zeit nachlässt. Dieser eine Satz erklärt zum Großteil, was die Betroffenen als unvorhersehbaren Verlauf empfinden.

Mit jeder Dosiserhöhung kehren Sie zum Anfang dieser Kurve zurück. Jemand, der 1 mg zwei Monate lang gut vertragen hat, kann bei 1,7 mg zwei schwierige Wochen durchmachen und sich dann wieder einpendeln. Eine langsamere Dosissteigerung ist die Standardmaßnahme, wenn sich der Zustand nicht stabilisiert, und die Entscheidung darüber liegt beim verschreibenden Arzt. Nichts auf dieser Seite ist ein Grund, Ihren eigenen Behandlungsplan zu ändern.

Insbesondere Verstopfung

Verstopfung findet weniger Beachtung als Übelkeit und hält oft länger an. Zwei Faktoren sind gleichzeitig dafür verantwortlich: eine durch das Medikament verlangsamte Darmpassage sowie eine deutlich geringere Zufuhr von Nahrung, Ballaststoffen und Flüssigkeit.

Über den zweiten Teil sollte man einmal genauer nachdenken, denn er wird leicht übersehen. Wenn man die Portionsgröße halbiert, halbiert sich auch die Ballaststoffaufnahme, ohne dass sich die Auswahl der Lebensmittel ändert. Das Gleiche gilt für die Flüssigkeitszufuhr, da ein großer Teil der täglichen Wasserzufuhr über die Nahrung erfolgt. Beides beeinflusst das Stuhlvolumen und die Stuhlkonsistenz, und beides nimmt ab, bevor man es überhaupt bemerkt.

Reflux und das Liegen in flacher Position

Reflux dieser Art lässt sich anhand eines bestimmten zeitlichen Musters erkennen. Er tritt abends und nachts auf, da der Mageninhalt, der normalerweise bereits entleert worden wäre, beim Hinlegen noch im Magen verbleibt.

Die meisten Ärzte empfehlen als Erstes, die letzte Mahlzeit des Tages früher einzunehmen – und zwar eher aus rein mechanischen Überlegungen heraus als aufgrund von Studienergebnissen. Ein neu auftretender oder sich verschlimmernder Reflux, der anhält, sollte gemeldet werden, zum einen, weil er behandelbar ist, und zum anderen, weil anhaltende Symptome im oberen Magen-Darm-Trakt untersucht werden müssen, anstatt Vermutungen anzustellen.

Die Ernsthaften

Die FDA hat für diese Wirkstoffklasse Unterabschnitte in der Fachinformation zu „akuter Pankreatitis“ und „schweren gastrointestinalen Nebenwirkungen“ hinzugefügt bzw. überarbeitet. Dabei handelt es sich um Ereignisse, die über die übliche Verträglichkeit hinausgehen.

Eine Pankreatitis äußert sich durch starke Bauchschmerzen, die in den Rücken ausstrahlen, oft begleitet von Erbrechen, und stellt einen Notfall dar. Ein Darmverschluss und ein Ileus äußern sich durch eine Bauchauftreibung ohne Stuhlgang und ohne Blähungen. Eine Gallenblasenerkrankung äußert sich durch Schmerzen im rechten Oberbauch, manchmal begleitet von Fieber oder Gelbsucht, und die Gallensteinbildung ist eine der Folgen, die eher mit der Geschwindigkeit und dem Ausmaß des Gewichtsverlusts zusammenhängt als direkt mit dem Molekül selbst. Keine dieser Erkrankungen tritt häufig auf. Sie alle erfordern eine Abklärung und dürfen nicht einfach abgewartet werden.

Dehydrierung und die Warnung bezüglich der Nieren

Die gastrointestinalen Symptome stehen im Zusammenhang mit dem als „Schadensweg“ bezeichneten Mechanismus, der in dieser Klasse durchgängig auftritt. Die FDA-Beipackzettel warnen vor schweren Nierenschäden infolge von Dehydrierung, die in einigen Fällen eine Hämodialyse erforderlich machen, und weisen darauf hin, dass in den meisten gemeldeten Fällen Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall vorausgingen. In den Beipackzetteln wird empfohlen, die Nierenfunktion bei Patienten zu überwachen, bei denen Reaktionen auftreten, die zu einer schweren Dehydrierung führen könnten.

Das rückt eine zweitägige Erbrechensphase in ein neues Licht. Es handelt sich um den Anfang der Kette, vor der die Aufsichtsbehörde warnt.

Wann sollte man einen Arzt aufsuchen?

Die ersten drei Fälle sind dringend. Bei den übrigen Fällen ist eine Kontaktaufnahme angebracht, statt die Notaufnahme aufzusuchen.

• Severe abdominal pain radiating to the back, with or without vomiting, which is the pancreatitis pattern.
• Abdominal distension with no bowel movement and no flatus, which suggests obstruction or ileus.
• Blood in vomit or stool.
• Right upper abdominal pain, fever or jaundice, which points at the gallbladder.
• Persistent vomiting or an inability to keep fluids down, which is the labelled dehydration and kidney-injury pathway.

Die Belege, eine Zeile pro Aussage

Quellen

1. Rubino et al., GI tolerability in SURMOUNT-1 to -4 (Diabetes Obes Metab)
2. MOUNJARO US Prescribing Information, Eli Lilly
3. OZEMPIC US Prescribing Information, FDA
4. GI adverse events with GLP-1 RA in non-diabetic overweight/obesity: systematic review and network meta-analysis (PMC)

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